xCT系統在精神分裂症致病機轉中扮演的角色

    根據衛生署國民健康局的資料，精神分裂症是一種主要的精神疾病，全球的終生盛行率約為1%。患者產生心智功能的障礙，影響正常的思考、情感與行為，進而失去社交和工作能力。    目前造成精神分裂症的原因尚有很多渾沌之處，加上精神分裂症本身就可分為多種亞型，而能實際運用於治療上的方法仍有限且成效不彰。許多研究都指出精神分裂症與家族遺傳有密切關係。同卵雙胞胎若其中一人發病，另一人發病的機率高達40~50%。而精神分裂患者的子女患病的機率高達10%。¹

眾多精神分裂症易感基因中，SLC3A2為一近年來才被指出與精神疾病有關的易感基因。它轉譯出的蛋白質4F2hc為xCT系統中的重鏈構造，可以調控此系統的活化程度。xCT系統位於神經膠細胞表面，能調控細胞間隙的谷氨酸(Glu)濃度，已被證實與中樞神經系統中多巴胺的釋放與抗氧化壓力的能力有顯著關係。

1.      精神分裂症的臨床症狀與重要性
  精神分裂症的症狀包含了正性症狀（Positive Symptoms)、負性症狀（Negative Symptoms）以及其他認知功能症狀。正性症狀指感覺和思考異常的增加，包括幻聽、幻視、被害妄想、怪異行為等表現；負性症狀指感覺和思考異常的減少，導致社會疏離、言語和思考困難、情感平淡等等困擾。精神分裂症不只對患者造成困擾，往往也影響一個家庭的生活品質與生產力。精神分裂症患者的照護一直頗具爭議，過去傾向集中於療養院管理，近年來漸漸趨向回歸社區及居家照護。²精神分裂症的全球盛行率約為1%，而我國行政院衛生署中央健康保險局2013年的全民健康保險統計動向報告顯示：精神分裂症為台灣前10大疾病(排名第9)；前5大重大傷病住院申報(排名第3)，年度花費高達227億健保點數。

  目前生物精神醫學研究上最大的困難為：精神分裂症的定義與分類有許多模糊之處，造成眾多不同亞型的原因如今仍不明確。且症狀的診斷並非全有或全無，雖然有精神疾病診斷與統計手冊(The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM)做為參考標準，診斷結果仍然可能因醫師個人詮釋產生差異。

2.      精神分裂症的成因
  除了後天胎兒發育過程中腦部遭受傷害與其他腦部外傷造成的影響，精神分裂症等身心疾病已被證實與遺傳因子有極大關係。不同的基因型會在各種病理層面造成影響，包括直接造成生理機轉表現型(phenotype)的差異，或和與環境交互作用(Gene-Environment Interactions, GE)間接或直接造成影響。在GE的層面可分為基因影響個體對環境壓力因子的敏感度(Environmental Sensitivity)與個體暴露於環境壓力因子的情形(Environmental Exposure)³。在生理機轉表現型的層面則是直接影響各種腦內化學平衡。幾項最常被討論且已被應用到藥物設計的機轉包括多巴胺受體(dopamine receptor, D₁, D₃, D₄)、血清素受體(serotonin receptor, 5-HT_2A, 5-HT_2C, 5HT₆, 5HT₇) 、毒蕈鹼型乙酰膽鹼受體(muscarinic acetylcholine receptors, M₁, M₂, M₃, M₄, M₅)和腎上腺素受體(adrenergic receptors, a₁, a₂)等等⁴，這些位於細胞膜上神經傳導物質受體的變異已被證實直接影響精神疾病的表現。另外，一些可以扮演神經傳導物質或是能影響腦內化學平衡的蛋白質和胺基酸也在近幾年被廣泛討論。如蛋白質G72、D-絲氨酸(D-Serine)、谷氨酸(glutamate)等等。任何一項腦內激素的受體、製造來源、甚至是運輸通道都有可能因基因變異而導致不正常生理反應進而產生精神疾病。

3.      xCT系統在精神分裂症致病機轉中扮演的角色
  xCT系統是一位於神經膠細胞(Glia)膜表面的氨基酸雙向轉運系統，由輕鏈xCT與重鏈4F2hc組成。輕鏈負責胺基酸的傳送，重鏈負責調控整個系統的活性。xCT系統的作用機制為將胱氨酸(Cys)運送至細胞內並將等量的谷氨酸(Glu)運出細胞，有研究指出，若此胱氨酸-谷氨酸的雙向運輸系統失調，細胞間隙的谷氨酸將減少超過50%，嚴重影響以谷氨酸為受體的訊息調節路徑。⁵因此xCT系統在中樞神經系統扮演調節神經細胞間系谷氨酸濃度的關鍵角色⁶。此外，運送進細胞內的胱胺酸立即被還原為半胱胺酸(Cysteine)參與合成抗氧化物麩胱甘肽(Glutathione；GSH)的關鍵步驟。(圖1)運送出細胞的谷氨酸進入谷氨酸迴路(Glutamate pathway)參與許多重要的腦內神經訊息傳遞反應，包括皮質-腦幹路徑（corticobrainstem glutamate pathway）、皮質-紋狀體路徑（corticostriatal glutamate pathway）、視丘-皮質路徑（thalamocortical glutamate pathway）等等⁷。其中數個途徑與N-甲基-D-天門冬胺酸(NMDA)受體的調節相關，NMDA受體必須與數個活化物質(activator)正確結合才能作用，而谷氨酸為其中最常被討論的活化物質。若細胞間隙的谷氨酸濃度不足將導致NMDA受體功能低下，導致腦內多巴胺失調，進而產生精神分裂症。⁸

(圖1) xCT系統在中樞神經系統扮演調節神經細胞間隙谷氨酸濃度的關鍵角色。谷氨酸能調節NMDA受體，影響神經細胞鈣離子濃度。

^Reference:

1.          Roth BL, Sheffler DJ, Kroeze WK. Magic shotguns versus magic bullets: selectively non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia. Nat Rev Drug Discov 2004; Vol.3: pp. 353–359.

2.          Jim van Os, Bart PF Rutten, and Richie Poulton. (2008). Gene-Environment Interactions in Schizophrenia: Review of Epidemiological Findings and Future Directions, Schizophrenia Bulletin, Vol.34, No.6, pp.1066-1082

3.          Khaled Moussawi, ArthurRiegel, SatishNair, PeterW.Kalivas1. (2011). Extracellular glutamate: functional compartments operate in different concentration ranges. System Neuroscience, doi: 0.3389/fnsys.2011.00094

4.          De Bundel, Dimitri, Schallier, Anneleen, Loyens, Ellen, Fernando, Ruani, Miyashita, Hirohisa, Van Liefferinge, Joeri, . . . Michotte, Yvette. (2011). Loss of system xc− does not induce oxidative stress but decreases extracellular glutamate in hippocampus and influences spatial working memory and limbic seizure susceptibility. The Journal of Neuroscience, Vol.31, No.15, pp.5792-5803.

5.          Hudspith, MJ. (1997). Glutamate: a role in normal brain function, anaesthesia, analgesia and CNS injury. British journal of anaesthesia, Vol.78, No.6, pp.731-747.

6.          Joseph T. Coyle. (2012). NMDA Receptor and Schizophrenia: A Brief History, Schizophrenia Bulletin Vol.38, No.5, pp.920-926